22 juin 2003
Compte-rendu de notre entrevue avec le Pr. O. Hartmann à l'I.G.R. le vendredi 20 juin 2003
A notre arrivée, le Professeur Hartmann nous a reçu dans une salle de consultation. Il a ausculté Aude, qui nous avait accompagné, puis lui a demandé de nous attendre dans la salle d'attente.
Il résume la situation : suite à la récidive diffuse du médulloblastome, une chimiothérapie classique a été entreprise avec une remarquable efficacité. Le docteur Grill, son assistant, avec donc envisagé avec nous une chimiothérapie haute dose il y a un mois. Depuis cette rencontre et compte tenu du dossier, l'équipe du Professeur a réétudié les résultats des expériences de l'I.G.R. dans ce domaine car ce traitement est très toxique et très dangereux et il n'est utile que si on en attend un résultat.
Il est apparu que sur un groupe de 25 patients traîtés, 2 groupes se distinguaient nettement : celui des enfants à maladie locale et celui des enfants à maladie diffuse. Dans le premier cas, les résultats sont encourageants, parce qu'on peu refaire une radiothérapie. Dans le second cas, les enfants ne vont pas bien et la maladie réapparaît toujours plusieurs mois après le traitement haute dose.
On doit donc reconnaître que la chimiothérapie ne fait pas disparaître le maladie, les cellules récidivistes d'un médulloblastome diffus.
Il apparaît donc clair qu'un enfant dans le cas de Aude ne relève pas de ce traitement. Une chimiothérapie courte suivie d'une chimothérapie à forte dose est un traitement trop bref pour être efficace. La maladie de Aude reste sensible à la chimiothérapie. Avec "nos outils et ce qui est publié", la haute dose n'est pas une solution vu sa haute toxicité et le peu de chances qu'elle donnerait à un enfant comme Aude. D'autant plus que le cas de Aude n'est pas un cas très fréquent, dans la mesure où elle a déjà suivi il y a 2 ans une radiothérapie à dose maximale. Si on lui impose un traitement lourd, la probabibilité d'un échec est extrêmement lourde. Ce n'est donc pas un bon traitement qu'on nous avait suggéré. L'extension de la maladie apparaît comme un facteur très important dans le choix du traitement.
Alors que faire ?
L'objectif est de faire disparaître si possible totalement ce qui reste de la maladie.
Selon le Professeur Hartmann, il faut travailler dans ce but sur une approche prolongée de la chimiothérapie conventionnelle. On a à notre disposition un certain nombre de moyens et de médicaments disponibles qu'on pourra utiliser tout en prenant en compte de l'irradiation de Aude qui l'expose à une tolérance hématologique basse. Il faut donc continuer la chimiothérapie "VP16-Carboplatine" avec des doses plus faibles, mais surtout en esayant de maintenir le rythme. L'I.G.R. essaye de nouvelles drogues, comme le Themodal, qu'on sera appelé à utiliser en second relais.
Comment passer d'une tumeur sensible à la chimiothérapie à sa disparition ?
L'entreprise est difficile, car il faut des années et il y a un risque de résistance. Pour ce qui est des cures "VP16-carboplatine", on ne peut plus faire que 3 ou 4 cures (nous entendons bien : 3 ou 4 mois !). Les risques toxiques sont en effet énorme que l'enfant ne fasse subitement une réaction très grave, comme une ramolissement du cerveau, lorsque son organisme est saturé de ces drogues.
Après 3 ou 4 cures, il faudra donc utiliser un autre médicamment pour éviter la résistance. La guérison est concevable, mais imprévisible. Le docteur insiste : "faire à cet enfant une chimiothérapie haute dose, on y arrivera pas".
Un des gros problèmes que l'on rencontre est qu'à part l'imagerie par résonnance magnétique, il n'y a pas moyen de savoir si la maladie est toujours présente. L'IRM est l'outil le plus précis à notre disposition, mais sa précision n'est que de 1 à 5 mm selon les endroits. Or on sait par l'expérience que ce n'est pas parce qu'on ne voit plus rien qu'il n'y a plus rien. Le seul facteur pour témoigner d'une guérison du médulloblastome est le temps ! Une technologie comme le PETscan n'est pas encore utilisable, parce qu'il faut encore que les spécialistes apprennent à interpréter ces images dans le domaine des enfants. Il y a des négatifs comme des positifs qui sont trompeurs.
Dans le cadre de certains cancers, on procède par injection directe de drogue dans le liquide céphalo-rachidien. Ce n'est pas une solution dans le cas du médulloblastome, car même en "baignant" le système nerveux dans la chimiothérapie, seule une très faible partie de la drogue atteindra le médulloblastome.
L'accès efficace du système nerveux se fait par le sang.
La clé est un traitement "général", qui tienne compte de la toxicité hématologique. Le risque de rajouter de la chiiothérapie locale à de la chimiothérapie classique est d'augmenter la toxicité du traitement, avec pour conséquence l'obligation d'augmenter le laps de temps entre chaque cure.
Or un facteur important est de garder le rythme des cures, car la réserve de globules blancs de Aude a été altérée pour de longues années par la radiothérapie.
Puisque Aude a été préparée pour une récolte des cellules souches, pourquoi ne pas la réaliser malgré tout la semaine prochaine et à conserver ces cellules pour au cas où ?
Il faut en effet savoir qu'une greffe n'est efficace qu'après 12 jours sur la production de globules blancs et après 25 sur la production de plaquettes. Or, la récupération naturelle est plus rapide. Quasi toute la capacité des vertèbres de Aude a offrir un lieu de colonisation pour les cellules souches a été détruite. On sait par expérience que la moelle peut alors reconquérir d'autres territoires, comme les fémurs, mais il faut plus de 10 ans et ne sera jamais en quantité équivalente à celle d'origine. Même si on greffe Aude, il faut que la moëlle puisse aller "habiter" quelque part. Ceci complique mais n'empêche pas le traitement.
L'I.G.R. n'a pas une grosse expérience, mais a parfois eu de gros accidents en chimiothérapie après une radiothérapie. Globalement, si Aude arrive à une situation où on pense qu'elle aurait besoin d'une greffe de moelle, on la ferait. Mais on ne l'envisage plus maintenant.
Pourquoi ne pas attendre que des nodules réapparaissent sur les clichés IRM pour continuer le traitement ?
Le docteur est catégorique : s'il y a une chance, ce n'est sûrement pas en laissant la maladie réévoluer : on risquerait l'apparition de clones resistant ! Ceci est vrai pour tous les types de cancers. Il faut donc se battre même quand on ne voit plus rien.
Que peut-on attendre des recherches en cours ?
Il y a une drogue assez nouvelle, le Themodal, qui est un nouvel outil qui sera proposé à Aude lorsqu'on ne pourra plus utiliser le VP16-Carboplatine. Il se prend par voie orale. L'I.G.R. travaille sur 2 médicaments "nouveaux", qui sont en cours d'évaluation sur des enfants pour lesquels la maladie n'est plus sous contrôle. Les essais ont commencé il y a 6 mois, on espère tirer les conclusions de ceux-ci dans 1 an environ.
Comment procède-t-on ? on applique des modèles à des nouveaux, comme des souris auxquelles on greffe des médulloblastome. On teste sur celles-ci des médicaments humains, ce qui permet d'éliminer les médicaments inefficaces. On avance ainsi par tri, mais il faut savoir que l'organisme humain ne réagit pas à l'identique de celui des souris, ce qui signifie que l'expérimentation humaine est indispensable. Mais c'est ainsi qu'on avance. Le VP16-carbo a par exemple été validé ainsi il y a moins de 10 ans.
Le médulloblastome est-il une maladie orpheline, pour laquelle il n'y a pas de recherches ?
L'I.G.R. travaille beaucoup sur les cancers cérébraux. New-York et Boston également. L'HUDERF aussi, bien sûr. Des échanges se font pour ne pas faire les mêmes études dans différents centres de recherche. Dans ce domaine, la collaboration est essentielle. Le médulloblastome est plus rare que la leucémie, on avance donc moins vite. Pour inclure 15 patients dans un protocolle de recherche en France, il faut environ 18 mois, alors qu'il n'en faudrait que 6 pour la leucémie. Il faut aussi savoir qu'on a commencé la recherche sur ce type de cancer plus tard que pour la leucémie.
Il a en fait fallu l'imagerie par résonnance magnétique il y a une quinzaine d'années pour qu'on puisse mesurer les résultats des traitements.
Un autre élément clé fut la disponibilité sur le marché de médicaments qui pénètrent le système nerveux, ce qui est survenu à la même époque que l'IRM. Sur le plan thérapeutique, la phase de recherche sur modèle est essentielle, mais elle doit toujours être expérimentée.
Et sur ce point, il faut reconnaître qu'on est confronté au problème de la rareté du médulloblastome.
En conclusion :
L'I.G.R. travaille sur de nouvelles drogues à forte dose, mais "il ne faut pas affirmer à tord". Ce n'est donc pas un bon traitement qu'on nous avait suggéré.
Le Pr Hartmann propose de continuer le VP-Carbo durant 3 ou 4 mois. Ensuite, on administrera un autre médicament, sans doute du Themodal per os. On essayera de partir ainsi pour un traitement d'un année et on adaptera au fur et à mesure, en fonction des résultats de l'imagerie par résonnance magnétique qu'on réalisera tous les mois.
Aude est un cas unique. Il faut créer une approche thérapeutique originale, chercher à être inventif. Voilà l'idée, voilà les lignes de force du traitement à suivre.
Dans l'Espérance,
Philippe et Vieng